Psikiyatrik Bozuklukların Ortaya Çıkmasında RNA Gen İfadesi

Amerikan Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü (NIMH) bünyesinde yapılan ve Nöropsikofarmakoloji dergisinde yayınlanan yeni bir çalışma (Akula vd., 2021), gen transkiptindeki ifadesel farklılıkların – DNA’dan kopyalanan bilgilerin RNA olarak yazılması – benzer genetik risk faktörlerine sahip psikiyatrik bozukluklarda hastalık başlangıcı, semptom gelişimi ve tedaviye cevabı açıklayabildiği ortaya koydu.

Çalışmanın kıdemli bir yazarı ve derginin başkanı Francis J. McMahon, “Şizofreni, bipolar bozukluk ve majör depresif bozukluk gibi başlıca zihinsel bozukluklar ortak genetik kökenleri paylaşır, ancak her bozukluk her bireyde farklı şekilde ortaya çıkar. Biz de bu çalışmada görünen bu genetik benzerliğe rağmen, hastalıkların neden farklı olduğunu araştırmak istedik” dedi.

McMahon ve meslektaşları, beynin transkriptomunun bu konuda bazı ipuçları barındırabileceğini düşünüyorlardı. Transkriptom, vücutta bulunan tüm transkript setidir. İnsan genomu, hücrelerimizi korumaya ve inşa etmeye yardımcı olacak talimatlar içeren DNA’dan oluşur. Bu talimatlar okunmalı ve daha sonra uygulanabilmeleri için RNA yazılımı da diyebileceğimiz sözde “transkriptlere” kopyalanmalıdır. Tek bir genden birçok farklı transkript kopyalanabilir ve çeşitli çıktılar elde edilebilir.

Araştırmacılar, şizofreni, bipolar bozukluk, majör depresif bozukluk veya bilinen bir psikiyatrik bozukluğu olmayan 200 kişinin beyin transkripttomlarını incelemek için ölüm sonrası doku örneklerini kullandılar. Duygudurum bozuklukları, ödül, dürtü kontrolü ve duygu düzenlemesiyle ilgili bir beyin bölgesi olan subgenual anterior singulat kortekste ifade edilen genleri ve RNA transkriptleri incelediler.

Çalışmanın önceki gen çalışmalarından ayrılan en büyük özelliği gen transkriptlerinin çok daha büyük bir çözünürlükte incelenmiş olması. Nadir görülen transkriptleri tespit etme olasılığını artırmak için, araştırmacılar transkriptleri önceki çalışmalarda kullanılanlardan yaklaşık dört kat daha büyük bir çözünürlükte sıraladılar. Bu teknik, daha düşük çözünürlükte aynı yöntemi kullanan önceki çalışmalardan 1.5 kat daha fazla transkript belirledi ve bu sıralama yönteminin, aksi takdirde gözden kaçan birçok transkripti aldığını doğruladı.

Araştırmacılar, gruplar arasındaki farklılıkları gen ifadesi düzeyinde incelediğinde, psikiyatrik bozukluğu olan bireyler ile olmayan bireyler arasında az bir farklılık buldular. Ancak, transkriptlere odaklandıklarında, iki gruptaki bireyler arasında iki ila üç kat daha fazla farklılık buldular. En göze çarpan farklılıklar, psikiyatrik bozukluğu olan iki grup birey arasındaki transkriptleri karşılaştırdıklarında ortaya çıktı – örneğin, bipolar bozukluğa karşı şizofreni, depresyona karşı şizofreni veya depresyona karşı bipolar bozukluk.

Dr. McMahon, “Psikiyatrik bozuklukları transkript düzeyindeki analizlerimizde karşılaştırdığımız zaman bu keskin farklılıkları görmeye başladık. Daha yüksek ya da daha düşük seviyede üretilerek farklı şekilde ortaya çıkan çoğu transkript, farklı bozuklukları olan kişilerde zıt yönlerde ifade edildiği ortaya çıktı. Örneğin; duygudurum bozukluğu olan bireylerde aynı yönde ifade edilen transkriptler, şizofrenisi olan bireylerde tam tersi yönde ifade edilmiştir. ”

Daha belirgin bir biçimde ifade etmek gerekirse, SMARCA2 genindeki farklı transkriptler (bu gen, nöronal gelişimde önemli olan diğer birçok genin ifadesini düzenler ve otizm spektrum bozukluğu için bir risk geni olarak da bilinmektedir), şizofreni hastalarında bipolar bozukluğu olan kişilere göre daha farklı ifade edildiği görüldü.

Bir genin bazı bölümleri, transkripsiyon işlemi sırasında baskılanabilir veya ifade edilebilir. Araştırmada, belirli genlerin dışında, bu baskılama ve ifade süreçlerini düzenleyen, splicing kantitatif özellik lokusları (sQTL’ler) adı verilen ortak bir genetik varyantın, bireylerin her bir bozukluk için ne kadar riskte olduğunu ifade eden kalıtsal bir belirteç olabileceği ortaya konmuştur.

McMahon, “Farklı bozukluklar arasında gen ifadesindeki ince farklılıkların, transkript düzeyinde daha belirgin ve tanıya özgü değişiklikleri yansıttığını bulduk. Bir hücre, aynı genden birçok farklı transkript ifade edebilir, bu da farklı proteinlerle ve potansiyel olarak farklı hastalık süreçleriyle sonuçlanabilir.” ifadeleriyle çalışmalarının önemini vurguladı.

Sonuç olarak, transkriptlerin işlevlerini, beyin bölgelerine bağlı transkriptomik farklılıkları daha iyi anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Bununla birlikte, mevcut çalışma, psikiyatrik bozuklukların başlangıç, ilerleme ve semptomlarda bireylere göre nasıl değiştiğinin tam bir resmini elde etmek için transkript düzeyindeki farklılıkları anlamanın önemine ışık tutmaktadır.

KAYNAK:
– Distinctness of Mental Disorders Traced to Differences in Gene Readouts, Neuroscience News.
– Akula, N., Marenco, S., Johnson, K. et al. Deep transcriptome sequencing of subgenual anterior cingulate cortex reveals cross-diagnostic and diagnosis-specific RNA expression changes in major psychiatric disorders. Neuropsychopharmacol. (2021). https://doi.org/10.1038/s41386-020-00949-5